Synthese fehlerhafter Proteinketten führt zur Bildung toxischer Aggregate

Egal ob bei Alzheimer oder der Huntingtonkrankheit – Proteinverklumpungen gelten als eine Ursache für das Sterben von Nervenzellen. Forscher vom Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried haben jetzt einen zellulären Mechanismus entschlüsselt, der das Entstehen der Verklumpungen erklärt. Verloren gegangene Stoppsignale bei der Proteinproduktion führen fälschlicherweise zu langen Lysinketten am Ende der Proteine. So wird das Ribosom, die Proteinfabrik, verstopft. Gesunde Zellen erkennen blockierte Ribosome und bauen nutzlose Proteine zügig ab. Funktioniert die notwendige Qualitätskontrolle nicht, reichern sich fehlerhafte Proteine an und verklumpen zu toxischen Aggregaten.

Um neurodegenerative Krankheiten in Zukunft behandeln zu können, untersucht Forscher Ulrich Hartl, Leiter der Abteilung Zelluläre Biochemie am Max-Planck-Institut für Biochemie, zusammen mit seinem Team seit vielen Jahren die zellulären Ursachen für das Sterben von Nervenzellen. Als eine entscheidende Ursache gelten Proteinverklumpungen – Aggregate aus fehlgefalteten Proteinen. „Wir konnten zeigen, dass die Bildung von Aggregaten begünstigt wird, wenn es Fehler in der Proteinbauanleitung gibt und diese durch die interne Qualitätskontrolle nicht erkannt werden“, erklärt Young-Jun Choe, Erstautoren der Studie neben Sae-Hun Park.

In jeder Zelle übernehmen Proteine, wie kleine, molekulare Maschinen, lebenswichtige Funktionen. „Die DNA kann man sich wie eine riesige Bibliothek an Proteinbauanleitungen vorstellen, die sich im Zellkern befinden. Für die Herstellung eines Proteins wird zunächst eine Kopie der Anleitung hergestellt, die mRNA. Diese wird dann aus dem Zellkern an die Ribosomen geleitet die aus Aminosäuren das Protein aufbauen“, so Choe.

Essenzielles Stoppsignal

Die mRNA enthält ein Startsignal, die Information des Proteinaufbaus, ein Stoppsignal und am Ende einen sogenannten Poly-A-Schwanz. Wird der Bauplan beschädigt, beispielsweise durch die Einwirkung von Strahlung oder erbgutverändernden Substanzen, kann es zum Verlust dieses Stoppsignals kommen. Dann kann bei der Proteinherstellung in den Ribosomen das fertige Protein nicht freigesetzt werden. Stattdessen wird der Poly-A-Schwanz als Bauanleitung interpretiert, wodurch zusätzlich Aminosäuren anhängt werden. Die dadurch positiv geladene Lysinkette blockiert die Proteinfabrik und die Herstellung kommt zum Erliegen.

In gesunden Zellen gibt es bei der Proteinherstellung eine sehr effiziente Qualitätskontrolle. Fehlgefaltete und nutzlose Proteine werden markiert, repariert oder zügig abgebaut. Ein wichtiger Bestandteil der Qualitätskontrolle ist Ltn1p. „Ist Ltn1p in krankhaft veränderten Zellen nicht aktiv oder fehlen andere Bestandteile der Qualitätskontrolle, reichern sich fehlerhafte Proteine im Zellinneren an, sie verklumpen“, sagt Park.

Den ganzen Artikel aus dem Newsroom der Max-Planck-Gesellschaft finden Sie hier:
https://www.mpg.de/10339628/toxische-protein-aggregate

Teile: