In den letzten zwei Jahrzehnten wurde deutlich, dass die Parkinson-Krankheit (PD) mit einer Fülle gastrointestinaler Symptome in Verbindung steht, die auf funktionellen und strukturellen Veränderungen des Darms und den damit verbundenen Nervenstrukturen beruhen. Dies ist nicht nur deshalb von besonderem Interesse, weil solche Symptome einen großen Einfluss auf die Lebensqualität von PD-Patienten haben, sondern auch, da die Anhäufung von Beweisen darauf hinweist, dass diese Störungen in mindestens einer Untergruppe von Patienten den motorischen Symptomen und der Diagnose der PD um Jahre vorausgehen und kann somit wichtige Einblicke in die Entstehung und Pathogenese der Erkrankung geben. In diesem Mini-Review versuchen wir, das aktuelle Wissen nach zwei Jahrzehnten Forschung über die Darm-Gehirn-Achse in PD kurz zusammenzufassen. Wir konzentrieren uns auf die Alpha-Synuclein-Pathologie, Biomarker und die Mikrobiota des Darms und sehen die Entwicklung und den Einfluss dieser Forschungsbereiche für die nächsten zwei Jahrzehnte vor.

GASTROINTESTINAL PATHOLOGY UND SEINE ROLLE BEI ​​DER PARKINSON-ETIOLOGIE

Die ersten Beschreibungen der Alpha-Synuclein (asyn) -Histopathologie im enterischen Nervensystem (ENS) und peripheren autonomen Ganglien reichen bis 1960 zurück [ 1, 2 ], und mehrere Gruppen haben diese ersten Ergebnisse nun bestätigt und erweitert [ 3, 4 ]. Im Gegensatz zur Substantia nigra wird bei der Parkinson-Krankheit (PD) bei der ENS kein offenkundiger neuronaler Verlust beobachtet [ 5, 6 ]. Basierend auf einer frühen Pathologie des Riechkolbens und des dorsalen Bewegungsapparates des Vagus schlägt die von Braak und Kollegen postulierte Hypothese mit zwei Treffern vor, dass eine anfängliche Fehlfaltung und Aggregation von Asyn in peripheren Nervenendigungen auftreten kann, gefolgt von einer Zentripetalausbreitung durch den Vagusnerv [ 7 8 ]. Dieses Angebot wurde durch zwei epidemiologische Studien unterstützt, die zeigen, dass eine vollständige, aber nicht selektive Vagotomie das PD-Risiko zu senken scheint [ 9, 10 ]. In Studien mit archiviertem Gewebe, das bis zu 20 Jahre vor der PD-Diagnose von Patienten entfernt wurde, wurde häufiger über asynologische Pathologie im Darm berichtet als bei entsprechenden Kontrollen [ 11, 12 ]. Mehrere Tiermodelle, die kürzlich im Detail überprüft wurden [ 13 ], haben eine prionenähnliche Übertragung und Zentripetalverteilung von Asyn von Zelle zu Zelle gezeigt [ 14, 15 ]. Solche Studien belegen die mechanistische Plausibilität der Übertragung von asyn-pathologischen Zuständen zwischen Darm und Gehirn. Trotzdem wird diese Hypothese für die Übertragung von Bauch aus Gehirn nach wie vor ausführlich diskutiert, und die Argumente für oder gegen den Darm als Ursprungsort der PD wurden in zwei kürzlich erschienenen Publikationen überprüft [ 16, 17 ]. Das stärkste Argument gegen ein solches Szenario kommt von Befunden aus der Arizona Parkinson-Konsortialgruppe, in der kein einziger Fall gefunden wurde, bei dem eine asynchrone Pathologie in der ENS, aber nicht im ZNS in ihrer umfassenden Erhebung von 466 Ganzkörper-Autopsie-Fällen vorlag [ 18 ]. Diese Ganzkörperuntersuchung schließt jedoch nicht aus, dass die anfängliche asyn-Aggregation im Darm beginnen kann, eine solche hypothetische Darmpathologie müsste jedoch stark lokalisiert sein oder alternativ aus unreifen und potentiell Protease-empfindlichen Mikroaggregaten bestehen sind mit Standard-Immunhistochemie schwer nachzuweisen [ 16 ].

In den kommenden zwei Jahrzehnten werden wahrscheinlich bedeutende Fortschritte beim Verständnis der Rolle der gastrointestinalen Asynpathologie in der Ätiologie der PD erzielt. Ein wichtiges Forschungsziel ist es, den Grad der Ähnlichkeit zwischen pathophysiologischen Prozessen bei PD und denen von echten Prionenerkrankungen aufzuklären. Bei der Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD) besteht wenig Zweifel am Auftreten einer Darm-Gehirn-Ausbreitung von Prionen [ 19 ]. Die Aggregate von krankheitsbedingtem Prionprotein in der varianten CJD und der spongiformen Rinderenzephalopathie bilden sich zunächst in peripheren lymphatischen Geweben und in der ENS und breiten sich dann durch das autonome Nervensystem aus [ 20, 21 ]. Wichtig ist, dass die Prionenaggregate in peripheren Organen der Variante CJD deutliche Unterschiede in den Glykoformverhältnissen und der Protease-Resistenz im Vergleich zu Prionen in Hirngeweben aufweisen [ 22, 23 ]. Es wurde daher vermutet, dass die lange Latenzzeit zwischen der peripheren lymphoiden Besiedlung und der nachfolgenden Neuroinvasion zum Teil auf die Notwendigkeit einer Auswahl eines neuro-invasiven Prion-Stammes zurückzuführen ist [ 24 ]. Solche Mechanismen wurden nicht im Zusammenhang mit der PD betrachtet, könnten aber erklären, warum sich asyn-Multimere oder Aggregate, die in peripheren autonomen Nervengeweben geerntet werden, anders als die Substantia nigra von PD-Patienten verhalten [ 25, 26 ].

Es ist daher dringend geboten, die biochemischen Eigenschaften von nativem und pathologischem Asyn in der ENS besser zu charakterisieren ( Abb. 1 ). Dies kann am besten erreicht werden, indem ein umfassendes Inventar der in der ENS vorhandenen Synuclein-Formen von PD-Patienten unter Verwendung einer zweidimensionalen elektrophoretischen Analyse und Massenspektroskopie oder lumineszierender konjugierter Oligothiopene durchgeführt wird, da sich solche Ansätze zur Charakterisierung der dominanten pathologischen Modifikation von Synuclein und Amyloiden als erfolgreich erwiesen haben im Gehirn [ 27, 28 ]. In den kommenden Jahren muss auch im Bereich der Tier-PD-Modelle viel Arbeit geleistet werden. Obwohl das Konzept der Speziesbarriere, dh die Unfähigkeit einiger Prionenstämme, bei anderen Spezies Krankheiten auszulösen, gut beschrieben ist [ 29, 30 ], hat es bei der PD wenig Beachtung gefunden. Es wurde jedoch gezeigt, dass die Sequenzhomologie zwischen Asyn und dem Wirtsprotein proportional zur Initiierungsrate des Impfens ist, z. B. dass menschliche Asynfibrillen effizient monomeres Asynsamen aussäen, während die Aussaat von Maus-Asyn ineffizient ist (Übersicht in [ 31 ]). . Darüber hinaus muss die Bedeutung des Alterns und anderer modulatorischer Faktoren, einschließlich intestinaler Hyperpermeabilität, gleichzeitiger Entzündung und Mikrobiota-Veränderungen, eingehend untersucht werden, bevor endgültige Schlussfolgerungen gezogen werden können ( Abb. 1 ).

1.

Die vier wichtigsten Themen, die in den nächsten 10 Jahren in Bezug auf den Bauch der PD behandelt werden müssen. (1) Alpha-Synuclein-Ablagerungen werden in der ENS von PD-Patienten beobachtet (die Mikrofotografie zeigt eine Phospho-Alpha-Synuclein-Immunfärbung im myenterischen Plexus des Dickdarms eines PD-Patienten, Maßstab 20 μM ). Es bleibt jedoch noch zu bestimmen, ob die Alpha-Synuclein-Aggregate in der ENS den im Gehirn gefundenen Aggregaten biochemisch ähnlich sind, da dies für unser Verständnis der Rolle des Darms bei der PD-Pathogenese von entscheidender Bedeutung sein könnte. Das Bild zeigt Lysate aus Kolonbiopsien (linke Spur, ENS) und Gehirnproben (rechte Spur, ZNS) von zwei PD-Patienten, die durch Western Blot unter Verwendung von C-20R Total Asyn-Antikörper analysiert wurden. Bei Verwendung dieses einfachen Ansatzes wird kein Unterschied zwischen der ENS und dem ZNS beobachtet. Daher ist es dringend erforderlich, eine umfassende Bestandsaufnahme der in der ENS vorhandenen Synuclein-Formen von PD-Patienten unter Verwendung von Proteomik-Ansätzen durchzuführen. Das Molekulargewicht in kDa ist rechts angegeben. (2) Das Auslösen einer anfänglichen Alpha-Synuclein-Aggregation in enterischen Nervenendigungen durch extrinsische Faktoren könnte durch intestinale Hyperpermeabilität erleichtert werden. Es muss definitiv gezeigt werden, dass die Darmpermeabilität bei PD erhöht ist. (3) Ergebnisse von auf Immunhistochemie basierenden Studien zu Alpha-Synuclein-Ablagerungen in der ENS von PD-Patienten haben zu widersprüchlichen Ergebnissen geführt. Es besteht daher ein kritischer Bedarf nach alternativen Techniken zum Nachweis von Alpha-Synuclein-Aggregaten im Darm. Der Einschub zeigt einen Dot-Blot von gastrointestinalen Biopsielysaten eines Kontrollsubjekts, der mit Syn-1-alpha-Synuclein-Antikörper gefärbt ist. (4) In verschiedenen Querschnittsstudien verschiedener Populationen wurden Veränderungen der Zusammensetzung der Darmflora in PD gezeigt. Es ist entscheidend, die Mechanismen zu bestimmen, die Darm-Mikrobiota und PD in großen multizentrischen Studien mit prodromalen und De-novo-PD-Patienten sowie Tiermodellen, die Multiomics-Ansätze verwenden, verbinden. Schließlich muss das klinische diagnostische und therapeutische Potenzial der Darmbakterien bestimmt werden. Der Einschub zeigt unterschiedlich geformte Bakterien und die molekularen Strukturen der SCFAs Butyrat, Acetat und Propionat. Die Zeichnungen wurden von Servier Medical Art geändert und sind unter einer Creative Commons Attribution 3.0 Unported-Lizenz lizenziert.

Die vier wichtigsten Themen, die in den nächsten 10 Jahren in Bezug auf den Bauch der PD behandelt werden müssen. (1) Alpha-Synuclein-Ablagerungen werden in der ENS von PD-Patienten beobachtet (die Mikrofotografie zeigt eine Phospho-Alpha-Synuclein-Immunfärbung im myenterischen Plexus des Dickdarms eines PD-Patienten, Maßstab 20 μM). Es bleibt jedoch noch zu bestimmen, ob die Alpha-Synuclein-Aggregate in der ENS den im Gehirn gefundenen Aggregaten biochemisch ähnlich sind, da dies für unser Verständnis der Rolle des Darms bei der PD-Pathogenese von entscheidender Bedeutung sein könnte. Das Bild zeigt Lysate aus Kolonbiopsien (linke Spur, ENS) und Gehirnproben (rechte Spur, ZNS) von zwei PD-Patienten, die durch Western Blot unter Verwendung von C-20R Total Asyn-Antikörper analysiert wurden. Bei Verwendung dieses einfachen Ansatzes wird kein Unterschied zwischen der ENS und dem ZNS beobachtet. Daher ist es dringend erforderlich, eine umfassende Bestandsaufnahme der in der ENS vorhandenen Synuclein-Formen von PD-Patienten unter Verwendung von Proteomik-Ansätzen durchzuführen. Das Molekulargewicht in kDa ist rechts angegeben. (2) Das Auslösen einer anfänglichen Alpha-Synuclein-Aggregation in enterischen Nervenendigungen durch extrinsische Faktoren könnte durch intestinale Hyperpermeabilität erleichtert werden. Es muss definitiv gezeigt werden, dass die Darmpermeabilität bei PD erhöht ist. (3) Ergebnisse von auf Immunhistochemie basierenden Studien zu Alpha-Synuclein-Ablagerungen in der ENS von PD-Patienten haben zu widersprüchlichen Ergebnissen geführt. Es besteht daher ein kritischer Bedarf nach alternativen Techniken zum Nachweis von Alpha-Synuclein-Aggregaten im Darm. Der Einschub zeigt einen Dot-Blot von gastrointestinalen Biopsielysaten eines Kontrollsubjekts, der mit Syn-1-alpha-Synuclein-Antikörper gefärbt ist. (4) In verschiedenen Querschnittsstudien verschiedener Populationen wurden Veränderungen der Zusammensetzung der Darmflora in PD gezeigt. Es ist entscheidend, die Mechanismen zu bestimmen, die Darm-Mikrobiota und PD in großen multizentrischen Studien mit prodromalen und De-novo-PD-Patienten sowie Tiermodellen, die Multiomics-Ansätze verwenden, verbinden. Schließlich muss das klinische diagnostische und therapeutische Potenzial der Darmbakterien bestimmt werden. Der Einschub zeigt unterschiedlich geformte Bakterien und die molekularen Strukturen der SCFAs Butyrat, Acetat und Propionat. Die Zeichnungen wurden von Servier Medical Art geändert und sind unter einer Creative Commons Attribution 3.0 Unported-Lizenz lizenziert.

Die Prionenpathologie in der varianten CJD weist eine periphere-zu-zentrale Ausbreitung auf, während die anfängliche Pathologie in sporadischen und familiären CJD-Fällen wahrscheinlich spontan im Gehirn auftritt. Theoretisch ist es daher möglich, dass Synukleinopathien auf ähnliche Weise in Typen eingeteilt werden können, die entweder aus dem peripheren Nervensystem stammen oder spontan im ZNS entstehen [ 16 ]. Es ist zu beachten, dass dies nicht notwendigerweise bedeutet, dass diese Synukleinopathien durch exogene Agenzien kontrahiert wurden, dies kann jedoch durch die Hypothese von Braak erklärt werden, dass die Nervenenden langer, nicht myelinisierter, hyperverzweigter Axone der wahrscheinlichste (aber nicht nur) Ort für das erste Auftreten sind der Asyn-Aggregation [ 7 ].

Ein Kandidat für einen peripher dominanten Subtyp von PD kann die Fälle sein, in denen eine schnelle Augenbewegungs-Schlafstörung (RBD) während der prodromalen Phase auftritt. Es wurde gezeigt, dass PD-Patienten mit RBD im Vergleich zu PD-Patienten ohne RBD eine viel höhere Häufigkeit von phosphorylierten Asynpathologien im Dickdarm und in der Haut aufweisen [ 32 ]. Auch idiopathische RBD-Patienten weisen eine ausgeprägte Pathologie im sympathischen und parasympathischen Nervensystem auf, jedoch ein relativ intaktes Dopaminsystem [ 33 ]. Im Gegensatz dazu haben PD-Patienten ohne RBD in frühen Krankheitsstadien häufig eine normale kardiale sympathische Innervation, die auf eine Ersparnis des autonomen Nervensystems schließen lässt [ 34, 35 ]. Ein wichtiges Forschungsziel für die kommenden Jahre wird es sein, eine gründliche phänotypische Charakterisierung von PD-Untergruppen unter Verwendung objektiver Marker für neuronale Dysfunktion durchzuführen. Es muss dringend geklärt werden, ob solche unterschiedlichen Phänotypen durch molekulare Eigenschaften von pathologischem Asyn im ENS und im ZNS erklärt werden können ( Abb. 1 ). Eine attraktive Hypothese ist, dass bestimmte posttranslational modifizierte Formen von Asyn und / oder Assemblies (Stämmen) mit einem aggressiveren Krankheitsverlauf in Verbindung gebracht werden könnten [ 36 ].

BIOMARKERS

Die Beobachtung, dass Asyn-Einschlüsse in ENS der überwiegenden Mehrheit der PD-Patienten gefunden werden, hat zu einer zunehmenden Zahl von auf Immunhistochemie basierenden Studien geführt, die auf die Entwicklung von Biomarkern für die Diagnose und das Fortschreiten der Krankheit abzielen. Die unterschiedlichen methodischen Unterschiede zwischen den Studien, insbesondere hinsichtlich der verwendeten immunhistochemischen Methoden, haben jedoch zu widersprüchlichen Ergebnissen hinsichtlich der Sensitivität und Spezifität von gastrointestinalen Biopsien zum Nachweis von Asynablagerungen geführt [ 37 ]. Obwohl mehrere Studien eine hohe Sensitivität von Formalin-fixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) gastrointestinalen Biopsien zum Nachweis von Asyn-Einschlüssen bei PD-Patienten zeigten [ 38–41 ], haben andere Berichte Bedenken hinsichtlich der Spezifität dieses Ansatzes geäußert, da auch Asyn-Immunreaktivität beobachtet wurde bei einigen gesunden Personen [ 42–45 ]. Diese mangelnde Spezifität, die wahrscheinlich auf technische Schwierigkeiten bei der Verwendung von FFPE-Proben zum Nachweis von Asyn zurückzuführen ist [ 46 ], erklärt, warum FFPE-Magen-Darm-Biopsien derzeit nicht als routinemäßige klinische Praxis als PD-Biomarker verwendet werden. Klassische biochemische Ansätze wie ein- und zweidimensionale Elektrophorese erwiesen sich beim Nachweis von aggregiertem Asyn in gastrointestinalen Biopsien nicht als effizienter als die Immunhistochemie [ 47 ]. Insgesamt können diese enttäuschenden Ergebnisse durch die geringe Menge an aggregiertem / pathologischem Asyn erklärt werden, die üblicherweise im Gastrointestinaltrakt und insbesondere bei Gastrointestinalbiopsien vorkommt [ 48 ]. Um diese Einschränkung zu überwinden, könnte die zukünftige Forschung von ultraschallempfindlichen Techniken profitieren, wie z. B. der zyklischen Amplifikation von Proteinen (PMCA) und Echtzeit-Quake-induzierten Umwandlungs-Assays (RT-QuIC), von denen kürzlich gezeigt wurde, dass sie aggregiertes Asyn effizient amplifizieren cerebrospinaler Flüssigkeit und in formalinfixiertem archiviertem Gewebe [ 49, 50 ]. Darüber hinaus gibt es immer mehr Anzeichen dafür, dass pathologische Veränderungen im Darm von PD nicht auf enterische Neuronen beschränkt sind, sondern auch die enterischen Gliazellen und die intestinalen Epithelzellen betreffen [ 51, 52 ], zwei Zelltypen, die enterischen Neuronen weit überlegen sind und leicht zu überwinden sind erfasst durch routinemäßige Magen-Darm-Biopsien. Diese Beobachtungen stützen die Hypothese, dass diese sogenannte Neuro-Glio-Epithel-Einheit [ 53 ] eine beispiellose Quelle für Biomarker in der PD darstellt, die über die alleinige Bewertung von Asyn-Ablagerungen / Aggregaten hinausgeht. Mögliche Strategien zur Identifizierung neuer enterischer Marker der PD könnten eine gemeinsame Transkriptomik- und Proteomik-Analyse der Biopsien sowie die Analyse des Biopsieüberstandes umfassen [ 54 ].

Schließlich beruhte die Charakterisierung gastrointestinaler Dysfunktion bei Patienten hauptsächlich auf der Bewertung subjektiver Symptome, die notwendigerweise nicht in der Lage sind, subklinische Erkrankungen zu erfassen, und zeigt häufig eine schlechte Korrelation mit Markern objektiver Dysfunktion [ 55 ]. Zugängliche und erschwingliche Methoden wie radioopake Marker zur Bestimmung der Gastrointestinaltransitzeit werden in zukünftigen Studien weiter verbreitet sein. Kürzlich haben 11 C-Donepezil-PET-Scans ein verringertes cholinergisches Signal im Gastrointestinaltrakt sowohl von manifesten als auch von prodromalen PD-Populationen gezeigt [ 33, 56 ]. Sobald ein asynspezifischer PET-Ligand verfügbar ist, kann es möglich sein, nicht nur das Gehirn, sondern auch die peripheren Organe abzubilden und die Dual-Hit-Hypothese in Längsrichtung zu untersuchen. Obwohl sie teuer sind, werden solche Techniken entscheidend sein, um unser Verständnis der PD-Etiopathogenese zu verbessern, und sie könnten als Progressionsmarker in anstehenden Versuchen zur Modifikation der Erkrankung potentiell sein.

DARMMIKROBEN

Die Mikrobiota des Menschen besteht aus Bakterien, Archaeen, Protisten, Pilzen, ihren jeweiligen Viren und menschlichen Viren. Die meiste Forschung wurde zur bakteriellen Komponente der Mikrobiota durchgeführt [ 57 ]. Die Anzahl der im Darmmetagenom kodierten Gene ist etwa 150-mal größer als die des menschlichen Genoms [ 58 ]. Es häufen sich Beweise dafür, dass es eine intensive bidirektionale Wechselwirkung zwischen dem Darm, seiner Mikrobiota und dem Gehirn gibt, die häufig als Mikrobiota-Darm-Gehirn-Achse bezeichnet wird, was wichtige Auswirkungen auf die Gesundheit des Gehirns hat [ 59 ].

Veränderungen der Zusammensetzung der Darmflora bei der PD wurden in mehreren Fall-Kontroll-Studien aus verschiedenen Populationen gezeigt. Während es bei den berichteten Ergebnissen Unterschiede gab, wurden bei PD-Patienten eine erhöhte relative Häufigkeit von Bakterien der Gattungen Akkermansia , Lactobacillus und Bifidobacterium und verringerte Abundanzen von Prevotella , Faecalibacterium und Blautia reproduzierbar gezeigt [ 60–64 ]. Für Prevotella wurde eine solche Reduktion auch bei RBD-Patienten beobachtet [ 64 ]. Basierend auf den zugeschriebenen funktionellen Eigenschaften dieser Bakterien können solche Veränderungen die Darmbarriereintegrität, die Produktion kurzkettiger Fettsäuren (SCFA) und Entzündungen beeinflussen. Dies steht im Einklang mit Berichten über einen undichten Darm und verminderte Konzentrationen von SCFAs und Lipopolysaccharid-Bindungsprotein bei PD-Patienten [ 62, 65, 66 ]. Es bleibt jedoch eindeutig zu beweisen, dass der Darm in PD hyperpermeabel ist [ 52 ] ( Abb. 1 ). Auch in Bezug auf SCFAs, insbesondere Butyrat, sind die Auswirkungen auf die PD-Pathologie nicht eindeutig belegt, da positive und schädliche Wirkungen von PD-Tier- und In-vitro- Modellen berichtet wurden [ 67–70 ]. Eine interessante Verbindung zwischen Darmmikrobiota und Asynpathologie könnte die Kreuzsaat von Amyloidpathologie sein, die durch bakterielle Amyloidproteine ​​wie Curli induziert wird [ 71 ]. Nur wenige Studien haben die nasale und orale Mikrobiota bei PD untersucht. Während einige Veränderungen in der oralen Mikrobiota gefunden wurden, konnten in zwei Studien keine Veränderungen im Nasenkompartiment gefunden werden [ 64, 72 ]. Zukünftige Forschungen an anderen nicht bakteriellen Mikroben wie Viren, Pilzen und Archaeen können ebenfalls wertvolle Erkenntnisse liefern.

Human-Mikrobiom-Studien bei PD wurden bisher ausschließlich bei medikamentösen Patienten durchgeführt, mit Ausnahme einer Studie, die auch idiopathische RBD-Patienten einschloss [ 64 ]. Während die PD-assoziierten Mikrobiomveränderungen in medikationsangepassten Analysen bestätigt wurden, können Verwechslungseffekte nicht ausgeschlossen werden und wurden tatsächlich für COMT-Inhibitoren gezeigt [ 60, 73 ]. Ein weiterer potentieller Störfaktor ist die Dysmotilität des Kolons, die die Zusammensetzung der Mikrobiota unabhängig beeinflussen kann [ 60, 74 ]. Mehrere Mikrobiota-Studien bewerteten Verstopfungssymptome anhand von Fragebögen und bereinigten die Verstopfung in ihren Analysen. Allerdings können Fragebögen die Prävalenz objektiver Kolonfunktionsstörungen unterschätzen, so dass eine auf diesen Reaktionen basierende Anpassung möglicherweise unzureichend ist [ 55 ]. Es ist nicht bekannt, ob die beobachteten Mikrobiomveränderungen eine ursächliche Rolle bei der Entwicklung der Darmpathologie bei PD spielen oder ob sie eher eine Folge einer veränderten Darmfunktion sind. Auch für die beobachteten Korrelationen zwischen Mikrobiomzusammensetzung und motorischen [ 60, 64 ] und nichtmotorischen Symptomen [ 75, 76 ] wurde keine Kausalität beim Menschen festgestellt. Beobachtungen, dass motorische Symptome, Neuroinflammation, Asynpathologie und Darmmotilität durch Manipulation der Darmmikrobiota in transgenen asyn überexprimierenden Mäusen moduliert werden können, legen jedoch nahe, dass solche ursächlichen Einflüsse möglich sind [ 68 ].

Ob Darm-Mikrobiom-Veränderungen bei der PD unabhängig von Medikamenten und Verstopfung sind, kann durch Vergleich von Mikrobiota und objektiven Einschätzungen der Darmfunktion zwischen gesunden Probanden und arzneimittelfreien Prodromal- und / oder De-novo- Patienten behoben werden . Um festzustellen, welche Mechanismen Mikrobiota-Veränderungen und PD verbinden, sollten solche Studien einen Multiomics-Ansatz verwenden, der Metagenomie-, Metatranskriptom- und Metabolomik-Analysen in Kombination mit einer Beurteilung von Wirtsfaktoren wie Darmbiopsien, Permeabilitätsstudien, Cytokinspiegeln und Wirtsgenotyp umfasst ( Abb. 1) ). Damit solche Studien erfolgreich sind, sollten multizentrische Konsortien zusammenarbeiten, um ausreichende Kohortengrößen und eine standardisierte Methodik sicherzustellen. Längsschnittstudien ermöglichen es uns schließlich, die zeitliche Beziehung zwischen Mikrobiota-Änderungen, Krankheitsstadien und Phänotypen zu untersuchen. Zwar sind solche Verpflichtungen langwierig und sehr kostenintensiv. Weitere Arbeiten an Tiermodellen können jedoch hilfreich sein, um das Spektrum potenziell relevanter Pfade, die Mikrobiota und PD-Krankheitsmechanismen verbinden, einzuschränken und Interventionen zu testen.

Zusammengenommen gibt es gute Gründe, sich vorzustellen, dass Darmflora wichtige Auswirkungen auf die zukünftige diagnostische und therapeutische Landschaft von PD haben kann. Die Analyse der Zusammensetzung und / oder der funktionellen Aspekte des Mikrobioms in Kombination mit klinischen und genetischen Wirtsfaktoren könnte zu einem entscheidenden Element der Patientenphänotypisierung werden, wodurch individuellere Behandlungen von PD möglich werden. Die Verwendung solcher Biomarker zur Auswahl geeigneter Patienten für spezifisch zugeschnittene therapeutische Interventionen sollte die Chancen für erfolgreiche klinische Studien bei symptomatischen oder krankheitsmodifizierenden Behandlungen verbessern. Basierend auf ermutigenden Beobachtungen von RBD-Probanden [ 64 ] könnten solche Ansätze bereits in der prodromalen Phase der PD Anwendung finden. Wenn krankheitsspezifische Mikrobiota-Profile erstellt werden könnten, wären diese ein wertvolles Instrument für die Differentialdiagnose des Parkinsonismus [ 77 ].

Therapeutische Anwendungen basierend auf dem Darmmikrobiom sind durch verschiedene Ansätze möglich. Dazu gehören diätetische Interventionen, die Anwendung nützlicher Bakterien (Probiotika), Substanzen, die das Wachstum nützlicher Bakterien fördern (Präbiotika), Substanzen, die schädliche Bakterien (Antibiotika) beseitigen, und den Transfer bakterieller Ökosysteme (Transplantation von Fäkalmikrobiota). Darüber hinaus könnte ein detailliertes Verständnis der Wechselwirkungen zwischen Mikrobiomen und Wirt in der PD neue Wege identifizieren, die mit traditionelleren pharmakologischen Ansätzen angegangen werden könnten. Wichtig ist, dass Therapien auf Mikrobiombasis unabhängig von der ursächlichen Rolle des Mikrobioms bei der PD-Pathogenese wirksam sein können. Dies liegt daran, dass das Mikrobiom einen wichtigen Regulator der Neuroinflammation darstellt und durch die Modulation der Mikroglia-Aktivität das Fortschreiten der Krankheit beeinflussen könnte [ 78 ]. Darüber hinaus beeinflussen Darmmikrobiota die Darmpermeabilität und die lokale Umgebung im Darmlumen und in der Schleimhaut, was Auswirkungen auf Umweltgifte und andere PD-initiierende oder fortdauernde Faktoren wie Proteinaggregation haben kann. Außerdem können vorteilhafte symptomatische Wirkungen erzielt werden, wie in einer Studie gezeigt wurde, die eine Verbesserung der Verstopfung bei PD-Patienten zeigt, die eine synbiotische Formulierung erhalten, dh Probiotika in Kombination mit präbiotischen Fasern [ 79 ]. Schließlich kann das Mikrobiom auch eine Rolle bei der pharmakologischen Behandlung von PD spielen, wie dies für Helicobacter pylori und das bakterielle Überwachsen von Dünndarm gezeigt wurde [ 80 ]. Dies deutet darauf hin, dass die Vorteile herkömmlicher PD-Behandlungen wie Levodopa durch Eingriffe auf Mikrobiombasis verbessert werden könnten.

FAZIT

James Parkinson bemerkte in seinem „Essay über die Schüttelparese“ [ 81 ]: „Obwohl nicht in der Lage ist, die Verbindung aufzuspüren, durch die ein ungeordneter Zustand von Magen und Darm eine morbide Wirkung in einem Teil der Medulla spinalis hervorrufen kann, […] wenig Zögern muss angewendet werden, bevor wir die Wahrscheinlichkeit eines solchen Ereignisses bestimmen. “In Übereinstimmung mit seiner Aussage ist unser Verständnis und unsere Wertschätzung der Bedeutung der Darm-Hirn-Verbindung in der PD in den letzten Jahren stark gestiegen. Wir sind zuversichtlich, dass in den kommenden zwei Jahrzehnten der Mikrobiom-Darm-Gehirn-Achsen-Forschung eine noch beschleunigte Entwicklung auf diesem Gebiet zu verzeichnen sein wird, die unser Verständnis der Pathogenese der PD neu formulieren wird. Zwar gibt es einen Hype, aber es besteht definitiv die Hoffnung, dass dies zu verbesserten diagnostischen und therapeutischen Ansätzen und möglicherweise krankheitsmodifizierenden Behandlungen für PD-Patienten führt.

Quelle:

Journal: Journal of Parkinson , vol. 8, nein. s1, S. S31-S39, 2018 Akzeptiert am 9. Oktober 2018 | Veröffentlicht am: 18. Dezember 2018

Übersetzt mit Hilfe von „Google Übersetzer“

Autoren: Scheperjans, Filip a ; * | Derkinderen, Pascal b | Borghammer, Per c

Zugehörigkeiten: [ a ] Abteilung für Neurologie, Universitätsklinikum Helsinki und Abteilung für Klinische Neurowissenschaften (Neurologie), Universität Helsinki, Helsinki, Finnland | [ b ] Abteilung für Neurologie, CHU Nantes und Inserm, Nantes, Frankreich | [ c ] Abteilung für Nuklearmedizin und PET-Zentrum, Universitätsklinikum Aarhus, Aarhus, Dänemark

Korrespondenz: [*] Korrespondenz mit: Filip Scheperjans, Abteilung für Neurologie, Universitätsklinikum Helsinki, Haartmaninkatu 4, FI-00029 Helsinki, Finnland. Tel .: +358 9 4711; E-Mail: filip.scheperjans@hus.fi .

Schlüsselwörter: Alpha-Synuclein, Prion, Verstopfung, Dysautonomie, Mikrobiota, Darm-Gehirn-Achse

DOI: 10.3233 / JPD-181477

INTERESSENKONFLIKT

FS ist Gründer und CEO von NeuroInnovation Oy. Er erhielt Beratungsgebühren von LivaNova und Illumina Ventures, Vortragsgebühren von Abbvie und Zambon, Reiseunterstützung von Abbvie, LivaNova und Zambon. Er ist Mitglied der wissenschaftlichen Beratungsgremien von Axial Biotherapeutics und LivaNova ist als Erfinder in den Patentanmeldungen FI20145492A, PCT / FI2015 / 050374, EP20150798909 und US15314240 gelistet.

PD hat nichts zu offenbaren.

PB hat nichts zu offenbaren.

BESTÄTIGUNGEN

FS wird von der Finnischen Akademie (295724, 310835), der Finnish Medical Foundation, der Europäischen Kommission (TreatER) und dem Universitätsklinikum Helsinki (TYH2018224) finanziert.

PD wird von France Parkinson und dem Institut de France finanziert.

PB wird von der Jascha Foundation, der Danish Parkinson Association, der Lundbeck Foundation, der Novo Nordisk Foundation, finanziert.

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