Abstrakt

Die kontinuierliche dopaminerge Stimulation bei Parkinson hat mehrere Vorteile gegenüber einer pulsierenden, nicht kontinuierlichen Stimulation. Diese Therapien bestehen derzeit aus pumpenbasierten und transkutanen Therapien und basieren auf einer konstanteren Abgabe des dopaminergen Medikaments, was zu einer kontinuierlichen dopaminergen Stimulation und einem stabileren Behandlungseffekt führt. Mehrere klinische und experimentelle Beobachtungen haben gezeigt, dass eine kontinuierliche Stimulation dopaminerger Rezeptoren weniger Komplikationen wie Dyskinesien als pulsierende Stimulation hervorruft. Derzeit verfügbare nicht-orale pharmakologische Dauertherapien bei PD umfassen das transdermale Rotigotinpflaster (RTG), Infusionstherapien mit Apomorphin und Intrajejunal Levodopa (IJLI) und das Rivastigminpflaster. Hier wollen wir einen kurzen Überblick über diese aktuellen Therapien geben und laufende und zukünftige Entwicklungen von kontinuierlichen nicht-oralen pharmakologischen dopaminergen Therapien in der PD diskutieren.

EINFÜHRUNG

Die kontinuierliche dopaminerge Stimulation bei Parkinson hat mehrere Vorteile gegenüber einer pulsierenden, nicht kontinuierlichen Stimulation. Mehrere klinische und experimentelle Beobachtungen haben gezeigt, dass eine kontinuierliche Stimulation dopaminerger Rezeptoren weniger Komplikationen wie Dyskinesien hervorruft als pulsierende Stimulation [1, 2]. Darüber hinaus deuten Beweise darauf hin, dass eine frühzeitige Behandlung mit lang anhaltender dopaminerger Stimulation, wie Dopaminagonisten, im Vergleich zu Präparaten mit sofortiger Freisetzung, wie Levodopa, eine geringere Anzahl motorischer Komplikationen aufweist, obwohl Levodopa (LD) bei der Verbesserung der motorischen Symptome und einiger anderer Faktoren wirksamer ist Symptome in Tierversuchsmodellen [3–5]. Darüber hinaus kann die kontinuierliche Therapie die Therapieform vereinfachen und die Compliance verbessern [6]. Es wurde berichtet, dass eine signifikante Nichteinhaltung von Medikamenten bei PD-Patienten bei 67% liegt [7], und nur ein Viertel der Patienten hält sich an Medikamentenzeiten [8]. Die Vereinfachung der Regime verbessert die Patientenadministration [9].

Da die gastrointestinale Dysfunktion bei der PD inzwischen als Teil des nichtmotorischen Endophenotyps der PD erkannt wurde und in allen Stadien der Erkrankung auftritt, was zu Absorptionsproblemen der oralen Medikation führt, sollte der Fokus der kontinuierlichen Medikamentenabgabe bei der PD auf nicht-oral gerichtet sein Therapien [10, 11]. Gegenwärtig verfügbare nicht-orale Therapien bei PD bestehen aus dem transdermalen Rotigotinpflaster (RTG), Infusionstherapien mit Apomorphin und Intrajejunal Levodopa (IJLI) und Rivastigminpflaster. Hier wollen wir einen kurzen Überblick über diese aktuellen Therapien geben und laufende und zukünftige Entwicklungen von kontinuierlichen nicht-oralen pharmakologischen dopaminergen Therapien in der PD diskutieren.

KONTINUIERLICHE ARZNEIMITTELLIEFERUNG (CDD) IN PD

Gegenwärtig wurden oder werden viele Versuche unternommen, um orale Levodopa-Präparate mit längeren Verteilungszeiten bereitzustellen, stabilere Pharmakokinetik zur Nachahmung von CDD und zur Verringerung der Anzahl der täglich benötigten Tabletten. Ein bemerkenswertes Beispiel ist DM-1992 / Depomed, eine gastroretentive Form von Levodopa / Carbidopa zur Behandlung fortgeschrittener PD [12]. Auf der anderen Seite werden nicht-orale, kontinuierliche, dopaminerge Therapien zur Behandlung der Wahl von PD-Patienten mit ON-OFF-Fluktuationen und Levodopa-assoziierten Dyskinesien. Andere Vorteile von kontinuierlichen, nicht oralen Therapien sind ihre Anwendbarkeit für nächtliche Beschwerden. Dies können sowohl motorische Symptome sein, wie Schwierigkeiten beim Drehen im Bett, als auch nichtmotorische Symptome wie Schlaflosigkeit. Der Schwerpunkt dieser Überprüfung liegt auf nicht-oralen Therapien. Eine Übersicht der verfügbaren kontinuierlichen Arzneimitteltherapien, einschließlich der in der Entwicklung befindlichen, ist in (Abb. 1) dargestellt.

AKTUELL VERFÜGBARE STRATEGIEN AUF LEVODOPA-BASIS
Kontinuierliche Intrajejunal Levodopa Infusion (IJLI) -Therapie

IJLI wurde erstmals in den 1990er Jahren in Schweden eingeführt [13] und seit seiner Einführung sind große Fortschritte beim Verständnis der Auswirkungen dieser Therapie erzielt worden. IJLI wird bei PD-Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung angewendet, und eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie [14] hat gezeigt, dass eine kontinuierliche intraintestinale Levodopa-Carbidopa-Intestinalgelinfusion zu einer Verringerung der Ausschaltzeit und einer Erhöhung der Einschaltzeit ohne störende Dyskinesien führte. und Verbesserung der Lebensqualitätsmessungen im Vergleich zur intermittierenden oralen Verabreichung des Arzneimittels. Ursprünglich eingeführt, um motorische Symptome bei Patienten mit Abnutzungserscheinungen, An-Perioden mit störenden Dyskinesien und anderen motorischen Fluktuationen zu behandeln [15, 16], hat sich gezeigt, dass IJLI auch einen ausgeprägten Einfluss auf nichtmotorische Symptome (NMS) hat. . IJLI hat eine deutliche Auswirkung auf die motorischen Symptome, mit einer Reduktion der Off-Time und On-Time bei Dyskinesien um bis zu 3,9 Stunden / Tag [17]. In Bezug auf NMS wurde der Effekt sowohl auf der Ebene der NMS insgesamt (NMS-Belastung) [17, 18] als auch bei Schlaf-, Gemüts- und Magen-Darm-Problemen gezeigt [17, 19]. Darüber hinaus haben mehrere Studien eine deutliche Verbesserung der erlebten Lebensqualität gezeigt, nicht nur bei Patienten mit IJLI [14, 17, 18], sondern auch bei Pflegekräften [18]. In einer von der Industrie gesponserten Studie wurde darüber hinaus vorgeschlagen, dass die Kosten für IJLI derzeit vergleichbar mit der Standardversorgung mit oralen Therapien sind, wobei die Kosten pro Patient während der gesamten Lebenszeit des Patienten auf 537.687 € für IJLI im Vergleich zu 514.037 € für die Standardpflege geschätzt werden [20]. In vielen Ländern können nationale Auftraggeber jedoch unterschiedliche Kosten-Nutzen-Werte für die Verwendung von IJLI aufweisen.Die IJLI-Therapie kann bei Patienten mit fortgeschrittener PD und starken motorischen Schwankungen in Betracht gezogen werden. IILI eignet sich weniger für Patienten mit einer schlechten Reaktion auf Levodopa, ausgeprägter Demenz und der Unfähigkeit, die Infusionspumpe zu handhaben. Im Gegensatz zu Kandidaten für eine tiefe Hirnstimulation stellen Depressionen und leichte kognitive Beeinträchtigungen jedoch keine Kontraindikation dar und es gibt auch keine Altersgrenze [21].

Die IJLI-Therapie ist mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung oder Verschlechterung einer bereits bestehenden Polyneuropathie (PNP) verbunden. Bis zu 9% der Patienten mit IJLI entwickeln subakute PNP, was ein Grund ist, die Therapie abzubrechen. Bis zu der Hälfte der Patienten kann chronische PNP entwickeln, die mit Vitamin B1 und B12 verbessert oder stabilisiert werden können [22]. Eine ähnliche Entwicklung von PNP wird auch bei oralen Levodopa-Präparaten beobachtet, und es bleibt unklar, ob es bei Patienten unter IJLI-Therapie häufiger ist als bei oralen Therapien [23]. Dennoch sollten Patienten unter IJLI routinemäßig auf Anzeichen von PNP untersucht werden. Andere Komplikationen bei IJLI sind ein verringertes Gewicht (etwa 7%), gerätebedingte Infektionen (etwa 6%) und Geräteversetzungen (etwa 5%) [17, 24].

Zukünftige Entwicklung von IJLI und anderen auf Levodopa basierenden Therapien

Vor kurzem wurde eine neue Formel für IJLI entwickelt, bei der Levodopa / Carbidopa-Gel mit Entacapon kombiniert wurde, um die Halbwertzeit von Levodopa zu verlängern [25]. In einer kleinen randomisierten Cross-Over-Studie wurde gezeigt, dass der Levodopa-Gehalt im Gel um 20% gesunken war und Entacapon zugesetzt wurde. Dies war ebenso wirksam wie das normale IJLI-Gel ohne Entacapon. Dies hat gezeigt, dass Entacapon in der IJLI-Therapie eine 20% ige Reduktion der Levodopa-Dosis ermöglicht [25]. Die Verringerung des erforderlichen Lösungsvolumens kann hohe L-Dopa-Dosen verhindern, die die Behandlungskosten und das Risiko für Nebenwirkungen wie Hyperkinesie, Halluzinationen, Hyperhomocysteinämie, B12-Mangel und Polyneuropathie erhöhen [26] und die Möglichkeit einer geringeren Einführung schaffen Pumpenvorrichtungen. Ein neuer Ansatz bestand darin, den COMT-Inhibitor der dritten Generation, Opicapon, der einmal täglich wirksam ist, mit einer IJLI-Infusion zu kombinieren, wodurch die IJLI-Dosis um 20–30% reduziert werden kann (Taddei et al., Unveröffentlichte Daten).

Eine neuartige Levodopa / Carbidopa-Lösung, die eine kontinuierliche intravenöse und subkutane Infusion (sc) ermöglicht, wird derzeit in einer multizentrischen Phase-I-Studie in Schweden getestet (IPO-001, NCT03419806). Ein anderes Beispiel ist das Levodopa-Pumppflaster ND0612, bei dem eine Pumpe an ein transdermales Pflaster angebracht wird [27–29]. Diese Formulierung besteht aus Levodopa und Carbidopa und wird für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer motorischer Erkrankung entwickelt. Die subkutane Verabreichung von ND0612 zeigt anhaltende Levodopa-Plasmaspiegel und bietet damit einen neuen Ansatz für die kontinuierliche Medikamentenabgabe. Gegenwärtig zeigen die verfügbaren Daten, dass eine kontinuierliche subkutane ND0612-Abgabe stationäre Plasmakonzentrationen ergab, die auf ein therapeutisches Fenster geschätzt werden, und eine Phase-2-Studie zeigte im Vergleich zu Placebo eine verminderte Ausschaltzeit von über zwei Stunden. Weitere Analysen zeigten eine gute Verträglichkeit, und vor allem lokale Hautreaktionen waren vor allem nachteilig [27–29].

Weitere subkutane L-Dopa-Alternativen sind derzeit in der Entwicklung, beispielsweise ABBV-951 (NCT03374917). Die subkutane Verabreichung einer kontinuierlichen Therapie ist eine relativ bequeme Behandlungsmethode. Die Hauptprobleme sind lokale Hautreaktionen und die Menge an L-Dopa, die täglich subkutan verabreicht werden kann. Ein weiteres intuitives Beispiel für den Versuch, eine kontinuierlichere LD-Abgabe auf nichtinvasive Weise zu erreichen, ist DopaFuse, das eine Phase-II-Studie durchlaufen hat. Es ist ein kleines Gerät, das im hinteren Teil des Mundes getragen wird und das Medikament langsam abgibt. INP103 dagegen (NCT03541356) versucht, Levodopa während Off-Episoden intranasal zu nutzen, und rekrutiert derzeit für eine Phase-IIa-Studie in Australien.

Derzeit verfügbare, nicht auf LEVODOPA basierende Strategien

Transdermales Pflaster von Rotigotin

Das transdermale RTG-Pflaster ist seit nunmehr 15 Jahren im klinischen Einsatz und war die erste transdermale Therapie, die für PD-Patienten in allen Stadien der Erkrankung weit verbreitet war. Das RTG zeigt über den Tag, einschließlich der Nacht, konstante und stabile Plasmaspiegel [30]. Interessanterweise ist RTG als Apomorphin einer der wenigen Dopaminagonisten mit einer signifikanten Wirkung auf Rezeptoren vom D1-Typ, im Gegensatz zu beispielsweise Pramipexol, das eine starke D3-Aktivität aufweist. RTG hat nicht nur eine deutliche Auswirkung auf die motorischen Symptome bei der PD [31, 32], sondern auch seine Wirksamkeit wurde für mehrere NMS gezeigt, die sich hauptsächlich auf den Schlaf und die (mit Dopaminfluktuationen verbundenen) Schmerzen auswirken [33–35].

Zukünftige Entwicklung von Rotigotin

Derzeit laufen Studien, in denen die Möglichkeit einer Verbesserung der Abgabe von Rotigotin angesprochen wird. Eine Möglichkeit zur Verbesserung der Abgabe besteht in der Kombination von Arzneimitteln mit Polyoxazolinen, biologisch abbaubaren Biokonjugat-Polymeren, mit dem Potenzial einer besseren Steuerung der Abgabe- und Freisetzungsrate von Arzneimitteln. Ein solches subkutan verabreichtes RTG-Polyoxazolin-Konjugat ist bei De-novo-PD-Patienten in eine Phase-1-Studie (NCT02579473) eingetreten. In einem PD-Rattenmodell zeigte dieses Medikament (SER-214) eine verlängerte RTG-Halbwertszeit mit reduzierten motorischen Komplikationen [36].

Eine Mikrosphärenformulierung mit verlängerter Freisetzung von Rotigotin, LY 03003, wird als intramuskuläre Injektion entwickelt und ist zur einmal wöchentlichen Verabreichung vorgesehen. Wenn sich herausstellt, dass es mit transdermalem RTG-Pflaster bioäquivalent ist, könnte es eine nützliche Alternative sein, die die Behandlung und Compliance der Behandlung vereinfacht (NCT03589066).Laut Hersteller ist auch die Entwicklung der Formulierung für monatliche Injektionen geplant. Bei kleinen polymeren, mit Rotigotin beladenen Implantaten, die subkutan bei Ratten eingesetzt wurden, wurde über einen Zeitraum von etwa 40 Tagen eine anhaltende Arzneimittelfreisetzung gezeigt, was darauf hindeutet, dass die weitere Entwicklung solcher Arzneimittelformulierungen eine bequeme Alternative für eine kontinuierliche dopaminerge Stimulation bei PD-Patienten darstellen kann [37].

Ropinirol

Ropinirol ist ein D2 / D3-Dopamin-Agonist, der bei PD-Patienten in allen Krankheitsstadien als Tabletten mit sofortiger und längerer Freisetzung verwendet wird. Eine Studie zu Ropinirol, die von subkutanen Implantaten verabreicht wird, die die Medikation hoffentlich innerhalb eines Zeitraums von 3 Monaten abgeben können, ist im Gange (NCT03250117), während die kontinuierliche subkutane Infusion mit Ropinirol zuvor an Tieren getestet wurde [38].

Apomorphin

Die Verwendung von subkutanen Apomorphin-Injektionen zur Behandlung von motorischen Symptomen bei fortgeschrittener PD wurde bereits 1951 dokumentiert [39]. Die Evidenz für die klinische Anwendung von Apomorphin bei der Behandlung motorischer Symptome und motorischer Fluktuationen bei der PD beruhte bis vor kurzem auf den Ergebnissen einer Reihe von Open-Label-Studien [40]. Im Jahr 2017 zeigte eine große randomisierte, placebokontrollierte Studie (TOLEDO-Studie) die Überlegenheit von Apomorphin gegenüber Placebo mit einer signifikanten und klinisch bedeutsamen Reduktion der Auszeit von etwa zwei Stunden und einer gleichmäßigen Verlängerung der Einzeit ohne störende Dyskinesien [ 41]. Es wurde jedoch kein signifikanter Vorteil für die Lebensqualität festgestellt. Die Apomorphin-Infusionstherapie scheint auch eine zentrale Wirkung auf NMS zu haben [19], wobei die wichtigsten Auswirkungen auf Stimmung / Apathie, Wahrnehmungsprobleme und Gedächtnis haben.Die Indikationen für die Apomorphin-Therapie sind die gleichen wie für IJLI, obwohl bei Patienten mit drogenbedingten Halluzinationen oder Impulskontrollstörungen Vorsicht geboten ist. Solche Patienten müssen nicht unbedingt ausgeschlossen werden, da visuelle Halluzinationen häufig durch Dosisanpassungen behandelt werden können [21].

Zukünftige Entwicklung von Apomorphin

Derzeit laufen Studien zur Beurteilung der Wirkung der Apomorphin-Abgabe über ein Pumppflaster und nicht über die klassische Infusion [42].

Das Apomorphin-basierte Produkt ND0701 wird über ein an eine Pumpe angeschlossenes Pflaster geliefert. Die bisher erzielten Ergebnisse haben gezeigt, dass die Bioverfügbarkeit von Apomorphin aus ND0701 mit der von kommerziellem Apomorphin vergleichbar war und dass das systemische und lokale Sicherheitsprofil von ND0701 kommerziellem Apomorphin mit beispielsweise weniger ausgeprägten Knotenbildung unterlegen war [43]. Diese Idee ist identisch mit der, die für die Levodopa-basierten Therapien beschrieben wurde. ND0701 richtet sich an Patienten, die möglicherweise nicht auf die Levodopa-Patch-Pump-Technologie ansprechen (siehe oben).

Rivastigmin

Rivastigmin wurde erstmals 1997 in der Schweiz und 2000 in den USA für die symptomatische Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Krankheit zugelassen. Danach wurde es 2006 in vielen Ländern der Welt für die symptomatische Behandlung milder bis moderaterer PD-Demenz [44] bei fortgeschrittener PD zugelassen. Die Pflaster sorgen im Gegensatz zu oralen Kapseln für eine reibungslose und kontinuierliche Medikamentenabgabe. Das Rivastigmin-Pflaster mit 9,5 mg / 24h bietet eine vergleichbare Exposition gegenüber der höchsten Kapseldosis (12 mg / Tag), jedoch mit verlängerter Wirksamkeitszeit und niedrigeren Peaks [44]. Die Nützlichkeit von Rivastigmin geht über die Verbesserung der Wahrnehmung hinaus. Eine kleine Pilotstudie zeigte eine Verbesserung der REM-Schlafverhaltensepisoden, die anhand von Bettpartnertagebüchern bewertet wurden [45]. Eine andere kleine Studie hat gezeigt, dass Rivastigmin bestimmte Elemente der posturalen Kontrolle verbessern und Stürze reduzieren kann [46, 47], obwohl dies weitere Studien erfordert, da die positiven Ergebnisse in der klinischen Praxis nicht mit deutlichen Effekten einhergehen.

Amantadin

Obwohl Amantadin eine orale Therapie ist und daher nicht im Rahmen dieser Überprüfung ist, haben wir uns darauf bezogen, da die Einzeldosis-Tablette als kontinuierliche Therapie angesehen werden kann und darüber hinaus die Vereinfachung der Behandlung von PD-Patienten erleichtert. Amantadin spielt nach wie vor eine Rolle bei der PD-Behandlung und wird hauptsächlich als Antidyskinetikum verwendet. Eine neuartige Formulierung mit verlängerter Freisetzung, ADS-5102, die einmal täglich angewendet wird, wurde kürzlich in Frankreich einer Phase-III-Studie unterzogen, die vielversprechende Ergebnisse bei der Verringerung von Levodopa-induzierten Dyskinesien zur Folge hatte und die Ausschaltzeit sogar leicht reduzieren [48].

ZUSAMMENFASSUNG UND VERSPRECHEN ÜBER DIE ZUKUNFT ENTWICKLUNGEN

Obwohl die derzeitigen kontinuierlichen Therapien nicht krankheitsmodifizierend sind, bieten sie eindeutig eine robuste symptomatische Linderung sowohl motorischer als auch nicht-motorischer Symptome, die mit der Erkrankung bei fortgeschrittener PD zusammenhängen. Die derzeit laufenden Entwicklungen scheinen attraktive Konzepte zu sein, doch hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit dieser Behandlungen ist noch viel zu verbessern. Trotzdem wird das Streben nach wirksameren, weniger invasiven und kostenintensiven Alternativen zu den derzeitigen Behandlungen wahrscheinlich Patienten mit fortgeschrittener PD in der Zukunft zugute kommen.

Weitere Entwicklungen der auf Levodopa basierenden Therapien, wie IJLI, werden sich wahrscheinlich vor allem auf hochkonzentrierte Infusionslösungen konzentrieren, um Pumpengröße und -gewicht zu reduzieren. Es ist auch wichtig, die nächtliche Zustellung zu verbessern, um den Schlaf und die nächtlichen motorischen Symptome zu verbessern. Erste Schritte in Richtung einer solchen Behandlung sind der Zusatz von COMT-Inhibitoren zur IJLI-Therapie und das 24-Stunden-Transkutan-Rotigotin-Pflaster, während IJLI in vielen Fällen auch 24-Stunden verabreicht wird. Schließlich sollten Anstrengungen unternommen werden, um bestehende Indikationen wie Rivastigmin für andere Indikationen einzusetzen. Explorative Ergebnisse haben gezeigt, dass dieses Medikament in der Tat nicht nur kognitive Probleme bei der PD betrifft, sondern auch das Gangbild, was das Konzept des cholinergen Subtyps der PD mit Gangstörungen unterstreicht [49, 50].

Obwohl nicht als CDD klassifiziert, befinden sich auch zellbasierte Therapien und Gentherapie-Methoden in der Entwicklung, mit dem Ziel einer kontinuierlicheren und physiologischen dopaminergen Stimulation in den Bereichen des Gehirns, auf die diese Techniken angewendet werden. Diese Methoden sind immer noch rein experimentell, aber nicht zuletzt könnte der Einsatz von auf Stammzellen basierenden Techniken diese Entwicklung beschleunigen. Die Variabilität und die Symptomschwankungen der PD können durch digitale Technologien wie z. B. Wearables und Sensoren besser erfasst werden und werden in der klinischen Praxis zukünftig regelmäßig. Überwachungsgeräte, ob es sich dabei um vom Patienten getragene Geräte handelt, z. B. einen tragbaren Beschleunigungsmesser, Software / Anwendungen auf mobilen Geräten von Patienten, die Bewegungsmuster messen, oder sogar Geräte, die Levodopa-Spiegel messen, die denen für die Glukoseüberwachung bei Diabetes ähneln, könnten eine Überwachung bieten Hilfe bei der Behandlung von Patienten mit kontinuierlicher dopaminerger Stimulation. Ein weiterer Schritt könnte auch eine Interaktion der Überwachung mit den Behandlungsgeräten sein, die eine Biofeedback-Schleife erzeugt, wodurch motorische Schwankungen durch minimale Eingriffe des Patienten / Arztes minimiert werden, was einen Schritt in der personalisierten Patientenbetreuung bedeutet.

Das Endziel sollte eine kontinuierliche Therapie sein, die über 24 Stunden am Tag freigesetzt werden kann und die motorische und nichtmotorische Symptome ganzheitlich behandelt, vorzugsweise durch ein personalisiertes Medikament für die PD, bei dem die individuellen Symptome der Patienten berücksichtigt werden [50 ].
BESTÄTIGUNGEN

DW und SG sind als gemeinsame Erstautoren zu betrachten. DW berichtet über ein Stipendium von Britannia Pharmaceuticals. GS meldet keinen potenziellen Interessenkonflikt. KRC berichtet über Beratungskosten von Britannia Pharmaceuticals, UCB, AbbVie, Otsuka, Mundipharma, Zambon, Profile, Bial, Sunovion, Merz, Pfizer und Roche außerhalb der eingereichten Arbeiten. KRC war auch Berater von UCB, Bial, AbbVie, Merz, Sunovion, Zambon, Britannia Pharmaceuticals, Airliquid und Jazz Pharma sowie Pfizer außerhalb der eingereichten Arbeiten. Er erhielt außerdem Stipendien von der EU, EU Horizon 2020, Parkinson, dem Medical Research Council (MRC), dem MRC Singapur, der National Parkinson Foundation, der Kirby Laing Foundation, dem National Institute of Health Research (NIHR) und den NIHR Biomedical Research Centers. außerhalb der eingereichten Arbeit. PO meldet Gebühren für Beratungs- und Vortragsaktivitäten von AbbVie, Britannia, Boehringer-Ingelheim, Nordic Infucare, UCB und Zambon sowie Lizenzgebühren vom Uni-Med Verlag.

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Quelle: https://content.iospress.com/articles/journal-of-parkinsons-disease/jpd181476

Übersetzt mit Hilfe von „Google Übersetzer“

Issue title: The Times They Are a-Changin’: Parkinson’s Disease 20 Years from Now

Guest editors: Patrik Brundin, J. William Langston and Bastiaan R. Bloem

Article type: Review Article

Authors: van Wamelen, Daniel J.a; b; c; 1; * | Grigoriou, Sotiriosd; 1 | Chaudhuri, K. Raya; b | Odin, Perd; e

Affiliations: [a] Institute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience at King’s College London, Department of Basic & Clinical Neuroscience, De Crespigny Park, London, United Kingdom | [b] Parkinson Foundation International Centre of Excellence, King’s College Hospital, Denmark Hill, London, United Kingdom | [c] Donders Institute for Brain, Cognition and Behavior, Radboud University Medical Centre, Nijmegen, The Netherlands | [d] University of Lund, Faculty of Medicine, Lund, Sweden | [e] University Hospital Reinkenheide, Bremerhaven, Germany

Correspondence: [*] Correspondence to: Daniel J. vanWamelen, MD, PhD, King’s College London, Institute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience, Department of Basic and Clinical Neuroscience, De Crespigny Park, London, SE5 8AF, United Kingdom. Tel.: +44 2032997189; E-mail: Daniel.van wamelen@kcl.ac.uk.

Note: [1] These authors contributed equally to this work.

Keywords: Parkinson’s disease, apomorphine, infusion pumps, rivastigmine, rotigotine

DOI: 10.3233/JPD-181476

Journal: Journal of Parkinson’s Disease, vol. 8, no. s1, pp. S65-S72, 2018Accepted 8 November 2018 | Published: 18 December 2018