Zusammenfassung: Forscher haben eines der ersten konkreten Beispiele dafür entdeckt, wie das Mikrobiom den beabsichtigten Weg eines Arzneimittels durch den Körper stören kann. Sie konzentrierten sich auf Levodopa (L-Dopa), die primäre Behandlung der Parkinson-Krankheit, und identifizierten, welche Bakterien aus den Billionen von Arten für den Abbau des Arzneimittels verantwortlich sind und wie diese mikrobiellen Störungen gestoppt werden können.

Das erste Mal, dass Vayu Maini Rekdal Mikroben manipulierte, machte er ein anständiges Sauerteigbrot. Der junge Maini Rekdal und die meisten Leute, die in die Küche gingen, um ein Salatdressing, Popcorn, fermentiertes Gemüse oder karamellisierte Zwiebeln zu zaubern, betrachteten die entscheidenden chemischen Reaktionen hinter diesen Zubereitungen nicht.

Noch entscheidender sind die Reaktionen, die nach dem Reinigen der Platten auftreten. Wenn eine Scheibe Sauerteig durch das Verdauungssystem fließt, helfen die Billionen von Mikroben, die in unserem Darm leben, dem Körper, das Brot zu zersetzen, um die Nährstoffe aufzunehmen. Da der menschliche Körper bestimmte Substanzen – zum Beispiel wichtige Ballaststoffe – nicht verdauen kann, verstärken sich Mikroben, um eine Chemie durchzuführen, die kein Mensch kann. 

„Diese Art des mikrobiellen Stoffwechsels kann sich jedoch auch nachteilig auswirken“, sagte Maini Rekdal, Doktorandin im Labor von Professor Emily Balskus und Erstautorin ihrer in Science veröffentlichten neuen Studie. Laut Maini Rekdal können Darmmikroben auch Medikamente zerkauen, oft mit gefährlichen Nebenwirkungen. „Vielleicht wird das Medikament sein Ziel im Körper nicht erreichen, vielleicht wird es plötzlich giftig, vielleicht wird es weniger hilfreich sein“, sagte Maini Rekdal. 

In ihrer Studie beschreiben Balskus, Maini Rekdal und ihre Mitarbeiter an der University of California in San Francisco eines der ersten konkreten Beispiele dafür, wie das Mikrobiom den beabsichtigten Weg eines Arzneimittels durch den Körper stören kann. Sie konzentrierten sich auf Levodopa (L-Dopa), die primäre Behandlung der Parkinson-Krankheit, und identifizierten, welche Bakterien für den Abbau des Arzneimittels verantwortlich sind und wie diese mikrobiellen Störungen gestoppt werden können. 

Die Parkinson-Krankheit befällt Nervenzellen im Gehirn, die Dopamin produzieren, ohne das der Körper unter Zittern, Muskelsteifheit und Problemen mit dem Gleichgewicht und der Koordination leiden kann. L-Dopa liefert Dopamin an das Gehirn, um die Symptome zu lindern. Tatsächlich gelangen jedoch nur etwa 1 bis 5% des Arzneimittels ins Gehirn. 

Diese Zahl – und die Wirksamkeit des Arzneimittels – ist von Patient zu Patient sehr unterschiedlich. Seit der Einführung von L-Dopa Ende der 1960er-Jahre wissen die Forscher, dass die körpereigenen Enzyme (Werkzeuge, die die notwendige Chemie ausführen) L-Dopa im Darm abbauen und verhindern können, dass das Medikament das Gehirn erreicht. Daher führte die Pharmaindustrie das neue Medikament Carbidopa ein, um den unerwünschten L-Dopa-Metabolismus zu blockieren. Insgesamt schien die Behandlung zu wirken. 

„Trotzdem“, sagte Maini Rekdal, „gibt es eine Menge Stoffwechsel, der unerklärt ist, und es ist sehr unterschiedlich zwischen den Menschen.“ Diese Varianz ist ein Problem: Nicht nur ist das Medikament für einige Patienten weniger wirksam, sondern wenn L-Dopa außerhalb des Gehirns in Dopamin umgewandelt wird, kann die Verbindung Nebenwirkungen verursachen, einschließlich schwerer Magen-Darm-Beschwerden und Herzrhythmusstörungen. Wenn weniger des Arzneimittels das Gehirn erreicht, erhalten die Patienten häufig mehr, um ihre Symptome zu lindern, was diese Nebenwirkungen potenziell verschlimmern kann. 

Maini Rekdal vermutet, dass Mikroben hinter dem Verschwinden von L-Dopa stecken könnten. Da frühere Untersuchungen zeigten, dass Antibiotika die Reaktion eines Patienten auf L-Dopa verbessern, spekulierten Wissenschaftler, dass möglicherweise Bakterien daran schuld sind. Dennoch konnte niemand feststellen, welche Bakterienarten schuldig sind oder wie und warum sie die Droge essen. 

Also leitete das Balskus-Team eine Untersuchung ein. Die ungewöhnliche Chemie – L-Dopa zu Dopamin – war ihr erster Hinweis. 

Nur wenige Bakterienenzyme können diese Umwandlung durchführen. Aber eine gute Zahl bindet an Tyrosin – eine Aminosäure ähnlich wie L-Dopa. Und eine von einer in Milch und Gurken häufig vorkommenden Lebensmittelmikrobe (Lactobacillus brevis) kann sowohl Tyrosin als auch L-Dopa aufnehmen. 

Unter Verwendung des Human Microbiome Project als Referenz suchten Maini Rekdal und sein Team durch bakterielle DNA, um zu identifizieren, welche Darmmikroben Gene für ein ähnliches Enzym hatten. Einige entsprechen ihren Kriterien; Aber nur ein Stamm, Enterococcus faecalis (E. faecalis), aß jedes Mal das gesamte L-Dopa. 

Mit dieser Entdeckung lieferte das Team den ersten starken Beweis, der E. faecalis und das Enzym des Bakteriums (PLP-abhängige Tyrosindecarboxylase oder TyrDC) mit dem L-Dopa-Metabolismus in Verbindung bringt. 

Und doch kann und kann ein menschliches Enzym L-Dopa im Darm in Dopamin umwandeln. Dieselbe Reaktion soll Carbidopa stoppen. Warum, fragte sich das Team, entgeht das Enzym E. faecalis der Reichweite von Carbidopa? 

Obwohl die menschlichen und bakteriellen Enzyme genau die gleiche chemische Reaktion ausführen, sieht die bakterielle nur ein wenig anders aus. Maini Rekdal spekulierte, dass Carbidopa möglicherweise nicht in die mikrobiellen Zellen eindringen kann, oder die geringe strukturelle Varianz könnte verhindern, dass das Medikament mit dem bakteriellen Enzym interagiert. Wenn dies zutrifft, können andere auf den Wirt gerichtete Behandlungen genauso unwirksam sein wie Carbidopa gegen ähnliche mikrobielle Machenschaften. 

Aber die Ursache spielt möglicherweise keine Rolle. Balskus und ihr Team haben bereits ein Molekül entdeckt, das das bakterielle Enzym hemmen kann. 

„Das Molekül schaltet diesen unerwünschten bakteriellen Stoffwechsel aus, ohne die Bakterien abzutöten. Es zielt nur auf ein nicht essentielles Enzym ab“, sagte Maini Rekdal. Diese und ähnliche Verbindungen könnten ein Ausgangspunkt für die Entwicklung neuer Medikamente zur Verbesserung der L-Dopa-Therapie bei Parkinson-Patienten sein. 

Das Team könnte dort stehen geblieben sein. Stattdessen trieben sie es weiter voran, einen zweiten Schritt im mikrobiellen Metabolismus von L-Dopa aufzudecken. Nachdem E. faecalis das Medikament in Dopamin umgewandelt hat, wandelt ein zweiter Organismus Dopamin in eine andere Verbindung, Metatyramin, um. 

Um diesen zweiten Organismus zu finden, ließ Maini Rekdal die mikrobiellen Massen seines Mutterteigs zurück, um mit einer Stuhlprobe zu experimentieren. Er unterzog seine vielfältige mikrobielle Gemeinschaft einem darwinistischen Spiel und fütterte Horden von Mikroben mit Dopamin, um zu sehen, welche gediehen. 

Eggerthella Lenta gewann. Diese Bakterien verbrauchen Dopamin und produzieren Metatyramin als Nebenprodukt. Diese Art der Reaktion ist selbst für Chemiker eine Herausforderung. „Es gibt keine Möglichkeit, dies auf dem Labortisch zu tun“, sagte Maini Rekdal. „Bisher waren keine Enzyme bekannt, die genau so reagierten.“ 

Das Metatyramin-Nebenprodukt kann zu einigen der schädlichen L-Dopa-Nebenwirkungen beitragen. es muss mehr geforscht werden. Abgesehen von den Auswirkungen auf Parkinson-Patienten wirft die neuartige Chemie von E. lenta jedoch weitere Fragen auf: Warum sollten sich Bakterien an die Verwendung von Dopamin anpassen, das typischerweise mit dem Gehirn assoziiert ist? Was können Darmmikroben noch? Und wirkt sich diese Chemie auf unsere Gesundheit aus? 

„All dies deutet darauf hin, dass Darmmikroben zu der dramatischen Variabilität beitragen können, die bei den Nebenwirkungen und der Wirksamkeit zwischen verschiedenen Patienten, die L-Dopa einnehmen, beobachtet wird“, sagte Balskus. 

Diese mikrobielle Störung ist jedoch möglicherweise nicht auf L-Dopa und die Parkinson-Krankheit beschränkt. Ihre Studie könnte zusätzliche Arbeit leisten, um herauszufinden, wer genau in unserem Darm steckt, was sie können und wie sie sich positiv oder negativ auf unsere Gesundheit auswirken können. 

Übersetzt mit Hilfe von „Google Übersetzer“

Story Source:

Materials provided by Harvard University. Original written by Caitlin McDermott-Murphy. Note: Content may be edited for style and length.

Journal Reference:

  1. Vayu Maini Rekdal, Elizabeth N. Bess, Jordan E. Bisanz, Peter J. Turnbaugh, Emily P. Balskus. Discovery and inhibition of an interspecies gut bacterial pathway for Levodopa metabolism. Science, 2019; 364 (6445): eaau6323 DOI: 10.1126/science.aau6323 

Cite This Page:

Harvard University. „Gut microbes eat our medication.“ ScienceDaily. ScienceDaily, 13 June 2019. <www.sciencedaily.com/releases/2019/06/190613143629.htm>.